Bien qu’il existe de nombreux médicaments contre l’hypertension artérielle (HTA), jusqu’à 30% des patients ne répondent pas, ou insuffisamment, aux traitements actuellement disponibles.

C’est pourquoi, de nouvelles cibles thérapeutiques liées à la physiopathologie de la maladie sont en cours d’évaluation, comme le système rénine-angiotensine cérébral contrôlé par l’angiotensine III.

Le firibastat est une molécule actuellement en développement qui inhibe spécifiquement l’aminopeptidase A, une enzyme présente dans le cerveau qui produit l’angiotensine III. Cette dernière exerce un effet stimulateur sur la pression artérielle dans différents modèles d’hypertension via trois mécanismes :

  • en augmentant l’activité des neurones qui favorisent la vasoconstriction ;
  • en inhibant le réflexe qui permet d’adapter l’intensité des contractions cardiaques au niveau de la pression artérielle ;
  • en contribuant à la sécrétion accrue de vasopressine (hormone anti-diurétique) dans le sang, réduisant ainsi le volume d’urine produit au niveau des reins.

Le firibastat représente donc le chef de file d’une nouvelle classe thérapeutique. Pris par voie orale, il devient actif au niveau cérébral après avoir franchi la barrière hémato-encéphalique. Sa sécurité d’emploi a déjà été testée chez des sujets sains dans deux études cliniques de phase I, un essai clinique de phase IIa apporte les premières données d’efficacité tandis que la phase IIb a été lancée aux États-Unis.

Les résultats de l’étude de phase IIa concernent 34 patients ayant une pression artérielle ambulatoire diurne comprise entre 135/85 mmHg et 170/105 mmHg, âgés en moyenne de 57 ans (73% d’hommes) et non obèses (IMC moyen 26,8 kg/m 2 ). La moitié d’entre eux a reçu le firibastat pendant quatre semaines puis le placebo pendant quatre autres semaines et l’autre moitié a reçu le traitement dans l’ordre inverse : placebo puis firibastat.

Après analyse des résultats, il apparaît que la pression artérielle systolique (PAS) est mieux contrôlée sous firibastat que sous placebo après 4 semaines de traitement, avec une baisse de la PAS de -4,7 mmHg en moyenne contre +0,1 mmHg. Cependant, cette différence n’est pas statistiquement significative, ce qui peut éventuellement s’expliquer par :

  • la taille réduite de l’effectif ;
  • le fait que les patients inclus avaient une hypertension artérielle modérée.

En effet, le firibastat est un agent anti-hypertenseur et non un hypotenseur, c’est-à-dire qu’il peut agir sur une hypertension mais n’aura aucun effet sur une tension normale. Son efficacité devrait donc s’accroître avec la sévérité de l’hypertension, ce qui a d’ailleurs été observé dans cette phase IIa avec une baisse de la PAS ambulatoire qui a atteint -9,4 mmHg en cas de fortes hypertensions au moment de l’inclusion alors que le bénéfice a été moins marqué pour des PAS basales plus faibles.

On peut noter que le firibastat ne semble pas interférer avec le système rénine-angiotensine systémique qui est contrôlé par l’angiotensine II.

L’étude de phase IIb qui vient de s’achever aux États-Unis a confirmé l’efficacité du firibrastat chez 254 patients hypertendus en surpoids à haut risque cardiovasculaire après deux mois de traitement, y compris chez les patients afro-américains qui ont le plus souvent une hypertension résistante aux traitements actuellement disponibles.

Source: https://presse.inserm.fr/hypertension-arterielle-un-nouveau-medicament-bientot-disponible/34485/