Un nouvel essai clinique développé par des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Pittsburgh lancé à l'UPMC pour répondre à l'un des débats les plus importants de la pandémie de COVID-19

: comment les médecins devraient-ils décider entre l'adoption rapide de nouvelles thérapies, comme le médicament antipaludéen l'hydroxychloroquine, et en attendant qu'ils soient testés dans des essais cliniques plus longs?

"La solution consiste à trouver un compromis optimal entre faire quelque chose maintenant, comme prescrire un médicament hors AMM, ou attendre la fin des essais cliniques traditionnels", a déclaré Derek Angus, MD, MPH, professeur et président du Département de médecine des soins intensifs. chez Pitt et UPMC. "Nous avons développé un moyen de le faire avec un modèle d'essai clinique adaptatif qui s'appuie sur un type d'intelligence artificielle connue sous le nom d'apprentissage par renforcement pour identifier la meilleure thérapie fondée sur des preuves pour COVID-19 beaucoup plus rapidement que l'utilisation de l'approche scientifique traditionnelle. "

Avant l'émergence de COVID-19, Angus et un large éventail de collaborateurs internationaux avaient développé une plate-forme, REMAP-Community Acquired Pneumonia (REMAP-CAP), conçue pour trouver des traitements optimaux pour la pneumonie sévère dans des contextes non pandémiques et pandémiques. Lorsque COVID-19 a commencé à circuler, REMAP-CAP a été rapidement adapté, conformément à son intention, pour incorporer des schémas thérapeutiques supplémentaires ciblant spécifiquement le virus du SRAS-CoV-2. L'équipe internationale décrit la plateforme REMAP-CAP dans un manuscrit publié dans les Annals de l'American Thoracic Society (AnnalsATS).

REMAP (plateforme adaptative randomisée, intégrée et multifactorielle) permet aux chercheurs de tester rapidement plusieurs approches de traitement simultanément à moindre coût et avec moins de patients que les essais cliniques traditionnels. La conception REMAP, décrite pour la première fois par Angus en 2015 dans le Journal de l'American Medical Association (JAMA), est une version flexible de ce qu'on appelle les «essais de plateforme adaptative». "Les essais de plate-forme adaptative sont rapidement approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, la Fondation Bill & Melinda Gates et d'autres comme une révolution nécessaire depuis longtemps dans les essais cliniques", a déclaré Angus, qui détient la chaire de dotation Mitchell P. Fink de Pitt.

Il compare l'approche REMAP à un chef proposant un menu à prix fixe avec apéritif, plat principal et dessert. Le chef peut essayer différentes combinaisons, tailles de portions et options, en omettant parfois l'apéritif ou le dessert, et en s'ajustant à la volée lorsque les assiettes reviennent grattées ou à peine touchées, jusqu'à atteindre la combinaison qui se vend le mieux.

L'essai UPMC-REMAP-COVID19, construit sur l'épine dorsale de la plate-forme REMAP-CAP, sera particulièrement puissant car il est intégré au système de dossier de santé électronique de l'UPMC, a noté Angus. "Dans une pandémie, les médecins n'auront pas le temps de débattre des avantages et des inconvénients de chaque essai clinique possible. En construisant cette solution unique au point de service, nous déployons une approche qui garantit que chaque patient admis avec COVID-19, s’ils le souhaitent, peuvent être inscrits au programme. "

"Nous devons abandonner les anciennes façons de penser et fusionner les soins cliniques et la recherche clinique dans un système extrêmement efficace", a déclaré Angus, qui a rédigé un point de vue récent dans JAMA plaidant pour l'approche "apprendre en faisant". "Il s'agit d'une pandémie sans précédent et nous avons besoin d'une réponse sans précédent."

UPMC-REMAP-COVID19 s'ouvrira dans le système de 40 hôpitaux de l'UPMC et commencera par plusieurs traitements testés simultanément dans différentes combinaisons - y compris l'hydroxychloroquine, les stéroïdes et les médicaments appelés immunomodulateurs qui modifient la réactivité du système immunitaire. Si de nouveaux médicaments doivent être testés, ils sont simplement intégrés à la plate-forme en tant que modifications de l'étude, plutôt que testés dans des essais indépendants distincts. Tous les participants recevront la norme de soins actuelle et la plupart recevront également une, deux ou trois des options de traitement expérimental. Cela signifie qu'au lancement, seuls 12,5% des participants seront strictement affectés au volet placebo de l'essai et, dans les semaines qui viennent, les chercheurs s'attendent à ce qu'environ 99% des patients reçoivent une ou plusieurs thérapies actives ciblant spécifiquement COVID-19.

De plus, étant donné que la plate-forme UPMC-REMAP-COVID19 est connectée au REMAP-CAP mondial, l'essai tire des enseignements de toute l'expérience internationale. REMAP-CAP recrute des patients atteints de COVID-19 en Amérique du Nord, en Europe, en Australie et en Nouvelle-Zélande, et connaît une expansion rapide.

"La conception de l'essai utilise un modèle d'apprentissage automatique qui incorpore des données de patients inscrits à travers le monde pour savoir en continu quelles thérapies et combinaisons de thérapies sont les plus performantes", a expliqué Scott Berry, Ph.D., co-auteur d'AnnalsATS, président et directeur des statistiques. scientifique de Berry Consultants, qui a travaillé avec Angus et ses collègues pour construire le modèle statistique. "La semaine dernière, le médecin hygiéniste en chef du National Health Service du Royaume-Uni a exhorté chaque hôpital du pays à participer à cet essai. À mesure que de nouvelles institutions se joignent, le modèle apprend plus vite."

Si l'un des traitements montre des signes précoces de meilleure performance que les autres, les patients sont automatiquement inscrits plus souvent dans cette option de traitement. Les médecins peuvent être assurés qu'ils misent toujours sur le cheval gagnant dans le moment, et les options peu performantes sont rapidement abandonnées.

«Cela nous permet de toujours identifier rapidement le traitement qui fonctionne le mieux, tout en maintenant un faible nombre de patients nécessaires pour atteindre une signification statistique», a déclaré Angus. "Cela signifie également que nous offrons le meilleur traitement au plus grand nombre de patients dès le départ."

Source: Angus DC, Berry S, Lewis RJ, Al-Beidh F, Arabi Y, van Bentum-Puijk W, Bhimani Z, Bonten M, Broglio K, Brunkhorst F, Cheng AC, Chiche JD, De Jong M, Detry M, Goossens H , Gordon A, Green C, Higgins AM, Hullegie SJ, Kruger P, Lamontagne F, Litton E, Marshall J, McGlothlin A, McGuinness S, Mouncey P, Murthy S, Nichol A, O'Neill GK, Parke R, Parker J , Rohde G, Rowan K, Turner A, Young P, Derde L, McArthur C, Webb SA.
Étude de la plateforme adaptative multifactorielle intégrée randomisée pour la pneumonie acquise dans la communauté (REMAP-CAP): justification et conception.
Ann Am Thorac Soc. 2020 8 avril. Doi: 10.1513 / AnnalsATS.202003-192SD